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肿瘤生物靶向治疗:DC-CIK细胞免疫治疗

作者:张成立 2013/1/3 15:36:35
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自体CIK治疗肿瘤简介cytokine induced killer细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法CIK细胞治疗是新一代过继性T细胞免疫治疗的一种,T淋巴细胞是人体攻击癌细胞的最主要的效应细胞。肿瘤特异性T淋巴细胞的数量和活性决定人体抗肿瘤免疫的效果。过继性T细胞免疫治疗是通过体外培…

肿瘤生物靶向治疗:DC-CIK细胞免疫治疗
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自体CIK治疗肿瘤简介

cytokine induced killer

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法

CIK细胞治疗是新一代过继性T细胞免疫治疗的一种,T淋巴细胞是人体攻击癌细胞的最主要的效应细胞。肿瘤特异性T淋巴细胞的数量和活性决定人体抗肿瘤免疫的效果。过继性T细胞免疫治疗是通过体外培养的方法来扩增、活化抗肿瘤T淋巴细胞,再回输体内杀伤肿瘤的治疗方法,包括以往的LAK、TIL等治疗方法。而CIK细胞是将人的外周血单个核细胞在体外经过选用细胞因子和培养条件优化后的新一代免疫细胞治疗方法,被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。经多种细胞因子共同培养能数千倍的扩增活化肿瘤特异性T淋巴细胞,有效攻击肿瘤,所以称之为细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer细胞,即CIK细胞。)

CIK细胞抗肿瘤治疗的优点:

1、CIK细胞增殖速度快,CIK细胞增殖能力大大优于LAK细胞,可以在短期内大量扩增,满足临床治疗的抗肿瘤效应细胞的数量需要。CIK细胞增殖能力和免疫活性比LAK细胞强数十倍,且持久地保持抗肿瘤的活性。

2、CIK细胞具有识别肿瘤的机制,选择性地杀伤肿瘤细胞,对未转化的细胞,凝集素诱导的淋巴母细胞以及正常细胞没有毒性。

3、CIK细胞杀瘤活性高,杀瘤谱广,对脑胶质瘤、前列腺癌、胃肠道癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌等有疗效,对多种耐药肿瘤细胞同样敏感;

4、CIK细胞是典型的个体化生物治疗模式。将这类细胞回输后,可提供对肿瘤细胞的杀伤活性,还能使机体免疫能力提高,从而对肿瘤治疗施以双重作用。

5、CIK细胞的增殖和维持可以不依赖或少依赖外源的IL-2,避免了LAK依赖大剂量IL-2而发生的一系列严重副作用。

6、由于CIK细胞是活化的自体细胞,应用起来非常安全。

CIK细胞的适应症与禁忌症:

乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、食道癌、肾癌等术后患者;淋巴瘤(T细胞淋巴瘤除外)、白血病、多发性骨髓瘤等自体干细胞移植或放化疗后微小残留病变患者的治疗(肿瘤负荷过重效果不好)。T细胞淋巴瘤病人应禁用。

如:肺癌:鳞癌:手术及放疗以后的患者(因鳞癌放疗敏感、化疗不敏感);

腺癌:手术后的患者(因腺癌放化疗都不敏感);

小细胞:手术及放化疗以后的患者(因其放化疗都敏感)。

乳腺癌:手术及放化疗以后的患者(因其放化疗都敏感)。

宫颈癌:手术和放疗后的患者(因铯疗较敏感)。

卵巢癌:手术和化疗后的患者(因化疗敏感)。

消化道肿瘤(如胃癌、结肠癌、食道癌):手术后的患者(因化疗效果不肯定)。

胰腺癌:手术及放疗(定位放疗)以后的患者(因化疗不敏感)。

喉癌:手术及放疗以后的患者(因放疗敏感,一般不做化疗)。

肾透明细胞癌:手术后的患者(因放化疗不敏感)。

恶性黑色素瘤:手术后的患者(因放化疗都不敏感)。

头颈部肿瘤:手术及放疗后的患者(一般不做化疗)。

淋巴瘤(T细胞淋巴瘤除外):放化疗后的患者。

白血病:化疗后的患者。

多发性骨髓瘤:化疗后的患者。

注:CIK细胞治疗用于化疗后的患者时,应在化疗两周后,血像稳定后实施。

CIK细胞治疗的不良反应:

CIK细胞是诱导、激活的自体细胞,这种治疗相当安全,有部分病例在细胞回输后2-10个小时内出现体温升高(37.2℃-40℃),一般持续时间2-6小时,可自行缓解,极少数高热病人使用解热药就可以完全缓解。

D-CIK细胞治疗技术

树突状细胞调节的细胞因子诱导的杀伤细胞(dendritic cell activated and cytokine

induced killer cell, D-CIK) 将人体外周血单个核细胞( Peripheral Blood Mononuclear Cell,

PBMCs ) 分别诱导培养DC 和CIK 细胞,DC 培养成熟后再与CIK 细胞共培养而获得的异

质性细胞群体。二者共培养时,T 细胞主要通过CD40L/CD40 机制促使DC 进一步成熟而大

量释放IL-12,IL-12 通过与NKT 细胞表面IL-12R 结合,进一步提高NKT 细胞活性和IFN-γ

释放;后者是重要细胞因子,具有很强的抗肿瘤免疫调节活性,从而使D-CIK 细胞获得比

CIK 细胞更强大的杀伤活性和增殖能力。

D-CIK 细胞可以通过多种机制发挥抗肿瘤免疫效应:

1. 抗原递呈与免疫激活作用:培养成熟的DC 通过其膜表面丰富的抗原肽-MHC I 类

分子复合物、抗原肽-MHC II 类分子复合物递呈给机体CD8+T 细胞和CD4+T 细胞,直接激

发机体T 细胞特异性抗肿瘤免疫效应。

2. 免疫调节作用:培养成熟的DC 能够分泌多种细胞因子和趋化因子,通过细胞间

直接接触的方式或者可溶性因子间接接触的方式,调节机体其他免疫细胞的功能

3. CIK 细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤肿瘤细胞。

4. CIK 细胞通过Fas/FasL 途径诱导肿瘤细胞的凋亡。

5. CIK 细胞通过分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6 等多种细胞因子,发挥直接或间接

的抗肿瘤免疫效应。

6. CTL 细胞特异性抗肿瘤免疫机制。

D-CIK 细胞抗肿瘤免疫治疗的优势:

1. 针对性:特异性杀伤肿瘤细胞,对正常细胞不发挥杀伤作用。

2. 全面性:重建和提高患者全身的免疫功能,全面识别、搜索、杀伤肿瘤细胞,有

效防止肿瘤的复发和转移。

3. 持久性:启动机体免疫记忆功能,持久杀伤肿瘤细胞。

4. 彻底性:通过提高机体抗肿瘤免疫效应,彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移

病灶。

5. 广泛性:通过特异性和非特异性机制杀伤大多数实体肿瘤,并能消灭对放、化疗

不敏感及转移的肿瘤细胞。

6. 安全性:利用机体自身免疫细胞杀伤肿瘤细胞,无毒副作用。

DC-CIK细胞免疫治疗

生物治疗的最新发展——DC-CIK技术

DC-CIK生物细胞免疫治疗即DC-CIK自体细胞治疗技术,是癌症治疗领域的科学家们从高速发展的细胞学和免疫学中发现的研究突破。科学家研究发现,在人体免疫系统内,有两种专门对付癌细胞的专项功能细胞(DC细胞和CIK细胞),但在人体内的含量极少,仅占1%左右,肿瘤患者体内的含量更少。科学家们经过刻苦攻关,成功从人体外周血中分离出这两种细胞,通过专项实验室培养后再回输到患者体内,能系统杀灭癌细胞,防止转移和扩散。

临床证明,DC-CIK 细胞免疫治疗能克服手术、放疗、化疗三大传统治疗方式的“不彻底、易转移、副作用大”等弊端,部分患者可提高三到五年生存率近一倍,是国际公认的有望消灭癌细胞的肿瘤治疗第四大新技术。

什么是CIK细胞?

CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞,即NK样T淋巴细胞,它是自体外周血单个核细胞,经过特殊的培养技术,CIK细胞在数量上可获得数千倍的增长,对癌细胞的杀伤能力可增强数十倍。CIK疗法不仅能直接杀伤癌细胞,还能增强机体免疫系统,最大可能地恢复细胞正常的生长调节,为彻底进行癌症治疗提供了新的途径。

什么是DC细胞?

通俗地讲,DC相当于信使,将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。它是体内抗原提呈能力最强的细胞,是针对恶性肿瘤治疗开发的最新一代治疗肿瘤疫苗,能有效打破机体对肿瘤的耐受,激活T细胞,杀伤并清除肿瘤细胞,启动机体的主动免疫机制,产生长期特异性抗肿瘤免疫记忆细胞,监控和清除新生肿瘤细胞,减少肿瘤复发机率,延长生存期,提高生活质量。

治疗优势

“雷达+导弹”精准杀瘤,无毒副,防转移

(1)DC+CIK=“雷达”+“导弹”,精准杀瘤无毒副

DC细胞就像“雷达”,能识别抗原,激活免疫应答;CIK细胞就像“导弹”,能通过发挥自身细胞毒性,分泌细胞因子,精确杀伤肿瘤细胞。

DC和CIK细胞都是来源于患者自身,属自体细胞,不存在排异反应,没有明显的毒副反应和风险,在国际临床应用中已经非常成熟,但对医务人员的医疗技术和临床经验要求很高,对实验室的细胞培养数量和质量要求也很苛刻。只有在整体万级、局部百级洁净标准的GMP实验室中,才能实现高效率培养标准,确保以50-100ml的外周血培养出DC-CIK细胞,保证治疗效果。

DC-CIK杀伤肿瘤细胞电镜照片

DC-CIK细胞疫苗的制备流程

(1)DC+CIK=“雷达”+“导弹”,系统杀瘤防转移

“雷达+导弹”产生了一个高效和谐的免疫体系,经专项实验室诱导、增值、活化后,再回输到患者体内,可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖,帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力,最大限度地调动人体免疫功能,全方位防止复发和转移,明显改善患者的生活质量,有效延长生存期。

DC-CIK治疗与传统治疗比较

治疗种类 特 点

手术 1.局部快速切除肿瘤组织,见效快;

2.容易遗漏微小病灶或转移病灶。

放疗 1.局部减少肿瘤负荷,对敏感的肿瘤见效快;

2. 不敏感肿瘤疗效欠缺,容易出现放射性损伤、骨髓抑制。

化疗 1.全身减轻肿瘤负荷,见效快;

2.副作用大,出现脱发、呕吐等,造成免疫系统损伤。

DC-CIK治疗 1. 清除微小病灶和残余肿瘤细胞;2.增强机体免疫功能;

3.增强放、化疗的敏感性;4.无明显毒副作用。

治疗流程

用自己的细胞治自己的病

(1)DC-CIK细胞免疫治疗流程

(1)治疗前准备:

在准备开始治疗前,医生应仔细了解患者病情,认真检查患者身体,准确化验血生化、凝血功能与各项病原学指标,评估相关材料,确定是否适宜接受治疗,患者或其委托人签署《生物免疫治疗知情同意书》。手术与非手术患者采用不同的治疗方案。

(2)实施过程:

整个治疗过程分为外周血单个核细胞采集、体外诱导及回输三部分。

手术患者:手术前采集患者外周血50-100毫升,分离出单个核细胞并诱导、培养DC、CIK,同时从手术中获取的新鲜肿瘤组织中提取肿瘤抗原,制备成DC疫苗,一周后将DC疫苗和CIK回输患者体内。

非手术患者:采集患者外周血50-100毫升,分离出单个核细胞,再将分离出的单核细胞放在超洁净实验室进行诱导、激活,定向培养出DC-CIK细胞,待细胞成熟后,再将DC-CIK分次回输到患者体内。

一般一个疗程分三次进行体内回输。第一次治疗一般应该连续两个月内不低于两个疗程的治疗,三个月后追加一个疗程的巩固治疗,三个月后根据患者自身状态,再具体评估治疗方案。

DC-CIK治疗流程:用自己的细胞治自己的病

(2)DC-CIK细胞免疫治疗六大黄金期

临床证实,生物细胞免疫治疗DC-CIK疗法适合早、中、晚各个时期。特别是早期术后联合DC-CIK治疗,不仅能有效清除术后残余肿瘤细胞,还能提高机体免疫力,防止转移和复发,实现1/3治愈。

对于中、晚期肿瘤患者,DC-CIK疗法联合放、化疗,不仅能够减毒增效,精确杀灭肿瘤细胞,控制肿瘤增长,还能为患者减轻疼痛,使患者免受放、化疗的痛苦及毒副作用,为肿瘤患者高质量的治疗和生活提供了全新的途径和保障。

DC-CIK治疗六大黄金期

治疗时机与方案 联合治疗的效果

早期肿瘤 精准杀灭肿瘤细胞,提高临床治愈成功率。

术后联合DC-CIK治疗 快速恢复手术创伤,清除术后残余肿瘤细胞,防止转移和复发。

放疗联合DC-CIK疗法 增强放疗敏感性,减少放疗的毒副作用,防止转移和复发。

化疗联合DC-CIK治疗 提高化疗敏感性,减少化疗的毒副作用,抵抗化疗药物的免疫抑制作用,防止转移和复发。

放、化疗无效时 提高机体免疫力,控制肿瘤增长,预防肿瘤的转移和复发。

晚期患者 延长生存时间,提高生命质量,实现长期“带瘤生存”。

治疗意义——实现长期“带瘤生存”

DC-CIK治疗的安全性与有效性

(1)DC-CIK细胞的安全性

DC细胞治疗和CIK细胞治疗的安全性非常好,至今未有严重不良反应(严重的变态反应、肝肾功能损害、骨髓抑制等)的报道。少部分患者可出现一过性类流感样症状,如发烧、头痛、关节酸痛,按常规处理即可,大多可自行缓解。其治疗有效性确切,安全性高,副作用极小,在广泛的临床应用中得到证实。

(2)DC-CIK细胞的有效性

临床观察,绝大多数经DC细胞治疗和CIK细胞治疗的肿瘤患者均可获得较好的近期疗效,远期疗效如生存率也得到明显提高。其疗效与患者的分期、病情和其他治疗手段结合等因素有关,主要体现在以下几方面:

1. 大部分患者临床症状改善,食欲、体力增加,睡眠、精神状态改善;

2. 放、化疗的副作用明显减轻,生活质量提高;

3. 血液中免疫活性细胞数量增加,细胞表型改变,细胞因子分泌增加,免疫细胞功能显著提高,并能维持较长时间,有效地改善机体自身抗肿瘤能力;

4. 远期无复发率明显高于未使用DC-CIK细胞的对照组。

DC-CIK治疗在肿瘤治疗中的作用及地位

肿瘤的有效治疗依赖于手术、放疗、化疗和DC-CIK细胞免疫治疗等方法的有效配合,即综合治疗。DC-CIK细胞免疫治疗指通过各种方式激发和增强机体的免疫功能,通过以下几方面发挥抗肿瘤治疗中的作用。

(1)减少恶性肿瘤术后复发和转移

手术后进行DC- CIK细胞免疫治疗,可显著增强肿瘤患者免疫系统功能,有利于清除术后体内残留的癌细胞(及微转移灶),降低局部复发和远处转移发生。

(2)提高肿瘤综合治疗疗效

在肿瘤放疗和化疗间歇期间进行DC- CIK细胞免疫治疗,有助于使患者更能耐受放疗或化疗的毒副反应,并增强抗御肿瘤的能力,提高恶性肿瘤综合治疗的效果。

(3)某些肿瘤的主要治疗手段

DC-CIK细胞免疫治疗是肾癌、恶性黑色素瘤、白血病等一些对放化疗敏感性较低的特殊类型恶性肿瘤的主要治疗手段。

(4)改善肿瘤患者的生活质量

对于没有手机机会和复发转移的晚期肿瘤病人,通过大量的DC-CIK细胞重复移植,不但能迅速缓解肿瘤患者的症状,提高生活质量(增加食欲、改善睡眠、增强体质)等,延长生存期,还出现瘤体缩小甚至消失,或长期“带瘤生存”的效果。

DC-CIK治疗临床适应症

由于DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制,因此具有广谱抗肿瘤作用,临床可应用于多种癌症不同阶段的治疗(T细胞淋巴癌/瘤除外)。

呼吸系统:肺癌(小细胞肺癌、鳞癌、腺癌)等

消化系统:肝癌、胃癌、肠癌等

泌尿系统:肾癌、肾上腺癌及其转移癌等

血液系统:急慢性白血病、淋巴瘤(除T细胞淋巴瘤)及其转移癌等

其他肿瘤:恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、舌癌、甲状腺癌等所有实体肿瘤,还包括肿瘤转移,以及恶性胸水、恶性腹水等治疗。

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